Les maladies neurodégénératives se caractérisent par des protéinopathies, c’est-à-dire des accumulations anormales de protéines dans le cerveau, qui affectent le fonctionnement des neurones. Pour le développement de médicaments anti-Alzheimer, l’approche thérapeutique la plus étudiée consiste à essayer de réduire l’accumulation au niveau des neurones du peptide bêta-amyloïde et de la protéine tau. Or, pour atteindre leurs cibles, les médicaments doivent d’abord traverser la barrière hémato-encéphalique (BHE) afin de passer du sang au cerveau. En effet, les cellules endothéliales, c’est-à-dire celles qui tapissent les microvaisseaux sanguins du cerveau, régissent les échanges entre le sang et le cerveau. Ils maintiennent un équilibre qui permet l’accès à des molécules essentielles comme le glucose, mais limite le passage de la plupart des traitements médicamenteux, dont le nouveau médicament lecanemab, qui fait couler beaucoup d’encre. Lorsque ces cellules endothéliales cérébrales deviennent malades, l’équilibre est perturbé. Le cerveau peine alors à récupérer les substances dont il a besoin dans la circulation et à éliminer celles qui pourraient lui nuire. Le cerveau et les autres organes du corps sont ainsi en communication constante, tant dans la santé que dans la maladie. Spécialistes des maladies neurodégénératives et de la BHE, nous avons mené une étude sur le dysfonctionnement des récepteurs de l’insuline dans la maladie d’Alzheimer.
L’insuline et le cerveau
L’insuline est une hormone essentielle à la vie. Il est surtout connu pour son effet sur la régulation de la glycémie et reste essentiel dans le traitement médicamenteux du diabète. Au cours des dernières décennies, les chercheurs ont observé des anomalies vasculaires et métaboliques chez une grande partie des patients atteints de démence. En effet, le diabète de type 2, caractérisé à un stade avancé par une résistance à l’insuline, est un facteur de risque majeur de la maladie d’Alzheimer. Certaines preuves suggèrent que les cerveaux d’Alzheimer répondent moins bien à l’insuline. Au lieu de cela, des études ont montré que l’insuline peut améliorer la mémoire, ce qui a incité le développement d’essais cliniques portant sur l’effet de l’insuline sur la maladie d’Alzheimer. Cependant, on ne sait toujours pas quels types de cellules et quels mécanismes sont impliqués dans l’action – et la perte d’action – de l’insuline dans le cerveau. La grande majorité de l’insuline est produite par le pancréas et sécrétée dans la circulation sanguine. Par conséquent, pour agir sur le cerveau, l’insuline doit d’abord interagir avec la BHE et ses cellules endothéliales cérébrales, qui sont en contact avec le sang et peuvent capter l’insuline via des récepteurs protéiques spécifiques à leur surface.
Alzheimer et le récepteur de l’insuline
Pour mesurer la quantité de ces récepteurs d’insuline dans le cerveau, nous avons effectué des analyses directement sur des tissus humains. Ces échantillons provenaient d’un groupe de plus d’un millier de personnes qui ont accepté de faire don de leur cerveau après leur mort. Nous y avons accès grâce à un partenariat avec des chercheurs de l’Université Rush de Chicago. Nous avons découvert que le récepteur qui lie l’insuline se situe principalement au niveau des microvaisseaux, donc au sein même de la BHE. De plus, l’abondance de ce récepteur est réduite chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. Cette réduction pourrait entraîner une perte de la réponse insulinique dans le cerveau affecté par la maladie d’Alzheimer. Le récepteur cérébral de l’insuline est principalement situé au niveau de la BHE et sa capacité à répondre à l’insuline sanguine est réduite dans la maladie d’Alzheimer. (Manon Leclerc), fourni par l’auteur
Dysfonctionnement des récepteurs de l’insuline
Pour mieux contrôler les variables expérimentales et mesurer la réponse des récepteurs à l’insuline, nous avons ensuite testé nos hypothèses chez la souris. La technique de perfusion cérébrale in situ consiste à injecter de l’insuline directement dans l’artère carotide (une artère située dans le cou) afin qu’elle se rende directement et complètement au cerveau. Nous avons ainsi démontré que l’insuline circulante active principalement des récepteurs situés dans les microvaisseaux cérébraux. Bien qu’il soit généralement admis que l’insuline traverse la BHE pour atteindre des cellules telles que les neurones plus profondément dans le tissu cérébral, nos résultats indiquent que le pourcentage d’insuline traversant la BHE est faible. Ces deux observations confirment donc que la majorité de l’insuline doit interagir avec les cellules BBB avant de pouvoir exercer une action dans le cerveau. Nous avons ensuite appliqué la même méthode à des souris transgéniques, génétiquement modifiées pour modéliser la maladie d’Alzheimer. Nous avons constaté que la réponse à l’insuline au niveau de la BHE était dysfonctionnelle, l’activation des récepteurs de l’insuline étant absente chez ces souris malades. Ainsi, chez l’homme comme chez le rongeur, le récepteur cérébral de l’insuline se situe majoritairement au niveau de la BHE, et sa capacité à répondre à l’insuline sanguine est réduite dans la maladie d’Alzheimer.
Une découverte importante
En résumé, nos résultats suggèrent que des changements dans le nombre, la structure et la fonction des récepteurs de l’insuline sur les cellules endothéliales de la BHE peuvent contribuer à la résistance à l’insuline cérébrale observée dans la maladie d’Alzheimer. Les efforts de recherche d’Alzheimer se concentrent actuellement sur des médicaments qui, pour atteindre leur cible thérapeutique, les neurones, doivent d’abord traverser la BHE, ce qui limite sévèrement leur passage. Au lieu de cela, en ciblant le dysfonctionnement métabolique dans le cerveau, nous proposons une enquête alternative qui présente deux avantages importants. La première est de pouvoir utiliser des thérapies qui n’ont pas besoin de franchir la barrière BHE, puisque ce sont les cellules endothéliales elles-mêmes qui deviennent la cible thérapeutique. Le second concerne le « drug repurposing », qui consiste à profiter de l’arsenal thérapeutique apparent déjà homologué pour lutter contre le diabète et l’obésité, mais dans le cadre de la maladie d’Alzheimer. N’oubliez pas que les quelques médicaments que nous avons n’apportent qu’une amélioration modeste des symptômes. Combattre la résistance à l’insuline dans le cerveau briserait le cercle vicieux entre la neuropathie (maladie qui touche le cerveau) et le diabète et ralentirait théoriquement la progression de la maladie.
Le travail n’est pas fait
Sur le volet fondamental de la recherche, nous continuerons à étudier les mécanismes en aval des microvaisseaux afin de comprendre l’action de l’insuline dans les couches profondes du cerveau. Nous espérons que la recherche clinique emboîtera le pas avec des études humaines visant à repositionner les médicaments contre la maladie d’Alzheimer qui ciblent certaines maladies liées au métabolisme, comme le diabète. Dans un avenir proche, en attendant les solutions pharmaceutiques, chacun d’entre nous bénéficiera de l’adoption du cocktail préventif que nous connaissons tous : une alimentation saine associée à des exercices physiques et mentaux fréquents.
